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2021年2月m6A RNA甲基化高分文章集锦


原创 上海天昊生物 
20212m6A RNA甲基化研究方向精选了10篇高分文章供读者一览:

 

01


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翻译是癌症发生发展的重要过程。许多致癌信号通路靶向翻译起始阶段,以满足癌细胞增加的合成代谢需求。通过对起始核糖体的定量分析,研究发现核糖体在起始密码子处的停顿起到了“刹车”的作用,抑制了翻译输出。在对致癌RAS信号的反应中,起始暂停放松并促进了翻译的增加。有趣的是,起始密码子附近的mRNA m6A修饰影响起始核糖体的行为在致癌RAS信号下,mRNA甲基化降低导致起始暂停放松,从而促进恶性转化和肿瘤生长。通过抑制m6A去甲基化酶恢复起始暂停抑制RAS介导的致癌翻译和随后的肿瘤发生。这项发现揭示了一种翻译控制模式,该模式由RAS突变的癌细胞共同选择来驱动恶性表型。

 

02


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m6A修饰是真核RNA中最普遍、丰富和保守的内部协同转录修饰,特别是在高级真核细胞中。m6A修饰被m6A甲基转移酶或写蛋白修饰,如METTL13/14/16RBM15/15BZC3H3VIRMACBLL1WTAPKIAA1429,并被去甲基酶或擦除蛋白去除,包括FTOALKBH5。并被m6A结合蛋白YTHDF1/2/3YTHDC1/2IGF2BP1/2/3HNRNPA2B1识别,也被称为读蛋白。近年来的研究表明,m6A RNA修饰在生理和病理条件下都发挥着至关重要的作用,特别是在不同类型的人类癌症的起始和进展中。这篇综述详细讨论了m6A RNA甲基化如何影响造血、中枢神经和生殖系统的生理和病理进展。重点研究上述系统中m6A RNA甲基化及其调控因子和下游靶基因在癌症进展中的生物学功能和潜在分子机制。并且提出m6A RNA甲基化过程为未来的癌症治疗提供了潜在的靶点。

 

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m6A及其读蛋白YTHDF1通过影响RNA代谢的几乎每个阶段在人类肿瘤发生中发挥关键作用。自噬激活是癌细胞在缺氧条件下存活的途径之一。然而,在人肝细胞癌(HCC)中,m6A修饰的mRNA参与缺氧诱导的自噬的可能性尚未被探讨。在本研究中,在过表达、敲除和敲除YTHDF1的肝癌细胞、肝癌类器官和肝癌患者来源异种移植小鼠模型中检测到YTHDF1表达的特异性变化。体外YTHDF1表达与低氧诱导的细胞自噬显著相关;YTHDF1HCC组织中显著过表达与预后不良相关。多因素cox回归分析表明,YTHDF1的表达是HCC患者的独立预后因素。多个肝癌模型证实,YTHDF1缺陷抑制了肝癌的自噬、生长和转移。荧光素酶报告基因分析和染色质免疫沉淀表明,缺氧条件下HIF-1α通过直接结合其启动子区调控YTHDF1转录。甲基化RNA免疫沉淀测序、蛋白质组学和多聚体分析结果表明,YTHDF1通过与m6A修饰的ATG2AATG14 mRNA结合,促进了自噬相关基因ATG2AATG14的翻译,从而促进了肝癌自噬和自噬相关HCC的发生。综上所述,HIF-1α诱导的YTHDF1表达与缺氧诱导的自噬和自噬相关的HCC进展相关,通过m6A依赖的方式促进自噬相关基因ATG2AATG14的翻译。这项研究结果表明YTHDF1是肝癌患者潜在的预后生物标志物和治疗靶点。

 

04


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T滤泡辅助细胞(TFH)是对体液免疫至关重要的特化效应CD4+ T细胞。转录后调控在TFH细胞中是否有作用尚不清楚。研究人员发现,小鼠CD4+ T细胞中METTL3条件性缺失会以细胞内在的方式损害TFH的分化和生发中心反应。METTL3对于重要的TFH特征基因,包括Tcf7Bcl6IcosCxcr5的表达是必需的,这些作用依赖于完整的甲基转移酶活性。m6A-miCLIP-seq显示Tcf7 mRNA3’UTR受到METTL3依赖的m6A修饰。METTL3缺失或Tcf7 3’UTR m6A位点突变导致Tcf7转录本的加速衰变。重要的是,Tcf7编码的TCF-1的异常表达纠正了METTL3缺失导致的TFH缺陷。研究结果表明,METTL3通过m6A修饰稳定Tcf7转录,确保激活TFH转录程序,表明转录后调控在促进TFH细胞分化中发挥了关键作用。
 

05


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四种主要的RNA腺苷修饰,即m6Am1A、选择性多聚腺苷化和腺苷-肌苷RNA编辑,主要由“写蛋白”(writers)酶介导,并在免疫应答和肿瘤发生中构成表观遗传调控的关键机制。然而,这些“写蛋白”在肿瘤微环境(TME)、药物敏感性和免疫治疗中的相互作用和潜在角色仍然未知。这项研究系统地描述了26RNA修饰“写蛋白”在结直肠癌(CRC)中的mRNA表达和遗传变异,并评估了来自8个数据集的1697个结直肠癌样本的表达模式。结果证明了RNA修饰“写蛋白”的多层次改变与患者生存和TME细胞浸润特性相关。并发现了两种不同的RNA修饰模式,其特征是高"writer" Score(评分)和低"writer" Score"writer" Score高组患者总生存率较差,且M2巨噬细胞、EMT激活和转移等抑制性免疫细胞浸润,而"writer" Score低组患者与生存优势、细胞凋亡和细胞周期信号通路相关。"writer" Score与转录调控及转录后事件在CRC发生发展中的作用高度相关。对于抗癌药物,"writer" Score与靶向致瘤相关通路如MAPKEGFRmTOR信号通路的药物高度负相关(药物敏感),与靶向凋亡、细胞周期的药物高度正相关(药物耐药)。重要的是,"writer" ScorePD-L1阻断的治疗效果相关,提示开发针对这些“写蛋白”的潜在药物有助于免疫治疗的临床效益。这项研究是第一个全面分析CRC中四种RNA修饰的研究研究揭示了这些“写蛋白”在TME、转录和转录后事件中的潜在功能,并确定了他们在靶向治疗和免疫治疗中的治疗可能性。这项工作突出了RNA修饰“写蛋白”在癌症治疗中的交叉作用和潜在的临床应用。

 

06

 

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动态的m6A mRNA修饰对于急性应激反应和癌症进展是必不可少的。不充分的射频消融术(IRFA)引起的亚致死热应激已被证实促进肝细胞癌(HCC)的进展,然而,m6A机制是否参与IRFA诱导的HCC复发仍不清楚。利用IRFA HCC原位小鼠模型,作者在靠近消融中心的亚致死热暴露过渡区检测到高水平的m6A reader YTHDF1。此外,在亚致死热处理的肝癌细胞系、肝癌患者来源的异种移植(PDX)小鼠模型和患者的肝癌组织中验证了m6A修饰和YTHDF1蛋白水平的升高。功能上,功能获得/缺失实验显示YTHDF1促进肝癌细胞活力和转移。在尾静脉注射、肺转移和原位肝癌小鼠模型中,敲除YTHDF1可显著抑制亚致死热处理引起的肿瘤转移。机制上,研究发现亚致死热处理增加了EGFR5'UTR区域附近的m6A修饰,并促进其与YTHDF1的结合,从而增强了EGFR mRNA的翻译。亚致死热诱导的EGFR水平上调在IRFA HCC PDX小鼠模型和患者组织中得到进一步证实。YTHDF1沉默联合EGFR抑制对肝癌细胞恶性肿瘤具有协同抑制作用。因此,m6A- YTHDF1-EGFR轴促进了IRFA后肝癌的进展,支持靶向m6A联合EGFR抑制剂抑制RFA后肝癌转移的理论基础

 

07


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RNA的表观转录组修饰已经成为影响发育、分化、代谢、病毒感染和癌症的最普遍的基因表达调控形式。课题组之前已经证明,乙型肝炎病毒(HBV)转录本被m6A修饰。HBV也会影响宿主RNAm6A修饰,包括PTEN,一种众所周知的肿瘤抑制因子。PTEN在抗病毒先天免疫和肝细胞癌(HCC)的发生中起着关键作用。有报道表明PTEN通过IRF-3Ser97位点去磷酸化控制IRF-3的核定位,PTEN通过抑制PI3K/AKT通路降低癌症发生。本研究发现HBV显著增加了PTEN RNAm6A修饰,导致了其不稳定性,相应的PTEN蛋白水平下降。这在m6A甲基转移酶表达被沉默的细胞中是相反的。PTEN的表达直接增加活化的IRF-3入核转运和随后的干扰素合成。在PTEN缺失的情况下,IRF-3Ser97位点的去磷酸化减少,干扰素合成受阻。在慢性HBV患者活检标本中,m6A修饰的PTEN mRNA水平一致上调,同时PTEN mRNA水平下降。HBV基因表达也可通过调节肝癌细胞系PTEN mRNA的稳定性激活PI3K/AKT通路。HBVPTENm6A表观转录调控是通过激活PI3K/AKT通路抑制IRF-3入核转运和肝癌发展而影响先天免疫的。这项研究通过对宿主PTEN mRNAm6A修饰,为HBV定向免疫逃逸和HBV相关肝癌发生机制提供了新的见解。
 

08


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乳糜泻(CD)是一种复杂的自身免疫性疾病,发病于遗传易感个体。膳食麸质会引发免疫反应,目前唯一可用的治疗方法是严格的终身无麸质饮食。人类白细胞抗原(HLA)基因和一些非HLA区域与CD的遗传易感性有关,但它们在疾病发病机制中的作用仍基本未知,这使得开发急需的非饮食治疗变得复杂。这项研究描述了位于XPO1 5'UTRCD相关单核苷酸多态性(SNP)在腹腔肠上皮炎症环境特征中的功能参与。结果发现携带该风险等位基因的个体在XPO1 RNA5'UTR有更高的m6A甲基化,产生更高的XPO1蛋白量,导致下游核因子kappa BNFκB)活性和随后的炎症反应。此外,麸质暴露在人体以及在体内和体外模型中都增加了整体m6A甲基化。因此,发现了一个新的m6A-XPO1- NFκB通路在CD患者中被激活。这一发现将推动针对m6A蛋白和XPO1的新治疗方法的发展,而XPO1是目前正在评估的治疗肠道疾病的靶点

 

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m6A是最常见的RNA转录后修饰之一,参与了许多生物学过程。在以前的研究中,m6A的功能通常是通过干扰甲基转移酶复合物的活性来确定的。本研究中,作者分析了m6A对个体长链非编码RNA转移相关肺腺癌转录本1MALAT1)的影响。缺乏m6A基序的突变体MALAT1在小鼠体内和体外均能显著抑制癌细胞的转移潜能。超分辨率成像显示,MALAT1上连接的m6A残基充当了将含有YTHDC1招募到核斑点的支架。进一步研究揭示YTHDC1MALAT1-m6A的识别在维持核斑点的组成和基因组结合位点方面发挥了关键作用,从而调控了几个关键癌基因的表达。此外,人为地将YTHDC1栓系到m6A缺陷的MALAT1上很大程度上挽救了癌细胞的转移潜能

 

10


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L1逆转录转座子可能对基因组完整性构成威胁。宿主已经进化到限制L1复制。然而,L1在宿主监控之外的传播机制尚不清楚。这项研究提出了L1的进化生存策略,其利用RNA m6A修饰。研究发现,m6A写蛋白METTL3促进L1逆转录转座,而m6A擦除蛋白ALKBH5则抑制L1逆转录转座。关键的m6A簇位于L1 5' UTR上,作为真核起始因子3eIF3)的对接位点,提高翻译效率并促进L1核糖核蛋白的形成。此外,通过对人类和灵长类特异L1谱系的比较分析,发现含有功能最强的m6A基序的L1已经被积极选择,并成为进化年轻L1的一个显著特征。因此,这项研究成果表明L1逆转录转座子“劫持”了RNA m6A修饰系统来成功复制


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于昊

天昊生物具有多年基因组、转录组和表观组等多组学检测与分析的经验,m6A RNA甲基化作为表观领域的一大热点,天昊生物自主设计了m6A调控因子(writers/erasers/readers)差异表达分析检测panel还可以提供m6A修饰整体水平定量检测,并结合MeRIP-seq和RNA-seq挖掘受m6A调控因子影响的下游靶点,同时可对相关的靶点进行MeRIP-qPCR验证。生信团队亦可提供个性化的m6A数据库挖掘与生信分析内容。

 

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